尋找致癌的原因
費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)是白血病研究領(lǐng)域的一個(gè)重要突破，但卻不是終點(diǎn)。相反，它連新藥研發(fā)道路上邁出的第一步都算不上。光靠染色體異常這一現(xiàn)象，我們依然不知道背后的致病機(jī)理。如果我們連疾病的根源都沒(méi)搞清，又要如何去治療它呢？
1973年，芝加哥大學(xué)的珍妮特·羅利（Janet Rowley）教授在彼得的發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)上，又前進(jìn)了一層。她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，費(fèi)城染色體之所以短，是因?yàn)榘l(fā)生了染色體的易位——人類的9號(hào)染色體與22號(hào)染色體發(fā)生了一部分的交換，讓22號(hào)染色體短上那么一截。她敏銳地指出，這個(gè)特殊的易位背后，一定存在著某種特殊的致癌機(jī)理。
▲費(fèi)城染色體的致癌原因（圖片來(lái)源：By Aryn89 [CC BY-SA 4.0
(https://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0)], from Wikimedia Commons）
為了找到這個(gè)致癌機(jī)理，我們又等待了10年的時(shí)間。1983年，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）與Erasmus大學(xué)的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，由于兩條染色體之間發(fā)生的交錯(cuò)易位，9號(hào)染色體上的Abl基因，恰好與22號(hào)染色體上的BCR基因連到了一塊，產(chǎn)生了一條BCR-Abl融合基因。這條融合基因編碼了一種奇特的酪氨酸激酶。對(duì)常規(guī)酪氨酸激酶而言，它們的活性受到了嚴(yán)格的控制，不會(huì)突然失控；但BCR-Abl蛋白則不同。它不受其他分子的控制，一直處于活躍狀態(tài)。這就好像是細(xì)胞鎖死了油門，導(dǎo)致不受控的細(xì)胞分裂，引起癌癥。
當(dāng)研究人員們將融合基因?qū)胄∈蟮捏w內(nèi)后，小鼠果然出現(xiàn)了致命的白血病癥狀。這個(gè)發(fā)現(xiàn)也最終證實(shí)，BCR與Abl兩條基因的融合，是此類白血病的根本原因。而這一發(fā)現(xiàn)距離彼得在1960年發(fā)表的論文，已經(jīng)過(guò)去了整整30年。直到這一刻，人類才從未知的領(lǐng)域中探索到了足夠多的新知，準(zhǔn)備迎接新藥研發(fā)的挑戰(zhàn)。
新藥研發(fā)的漫漫長(zhǎng)路
在上世紀(jì)80年代末，Ciba?Geigy公司（現(xiàn)屬于諾華集團(tuán)）的科學(xué)家們啟動(dòng)了一系列尋找蛋白激酶抑制劑的項(xiàng)目。在一個(gè)針對(duì)蛋白激酶C（PKC）的項(xiàng)目中，研究人員們發(fā)現(xiàn)一種2-苯氨基嘧啶（2-phenylamino-pyrimidine）的衍生物展現(xiàn)出了成藥的潛力，能同時(shí)抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶與酪氨酸激酶。盡管這種衍生物的特異性較差，無(wú)法直接用于治療，但它卻為新藥研發(fā)人員們提供了一個(gè)研發(fā)的起點(diǎn)。
在這個(gè)化合物的基礎(chǔ)上，研究人員們做了一系列的合成嘗試，不斷優(yōu)化這一分子的特性：在嘧啶的3號(hào)位上添加的吡啶基團(tuán)能增加其在細(xì)胞內(nèi)的活性；苯環(huán)上添加的苯甲酰胺基團(tuán)能增強(qiáng)對(duì)酪氨酸激酶的抑制能力；苯胺基苯環(huán)6號(hào)位的修飾進(jìn)一步增強(qiáng)了對(duì)酪氨酸激酶的抑制；N-甲基哌嗪的側(cè)鏈添加則極大地改善了這個(gè)分子的溶解度，使得口服用藥成為可能。
▲新藥研發(fā)絕非一步登天，其中離不開(kāi)各種設(shè)計(jì)與優(yōu)化（圖片來(lái)源：《Blood》）
經(jīng)過(guò)一系列的設(shè)計(jì)與修飾，這款分子彰顯出了極高的特異性抑制能力。只要細(xì)胞表達(dá)BCR-Abl蛋白，其生長(zhǎng)就會(huì)被這款分子抑制。研究人員相信是時(shí)候?qū)⑺七M(jìn)到下一階段了。這款分子的代號(hào)是CGP57148B，后來(lái)有了一個(gè)更為響亮的名字——伊馬替尼（imatinib）。
在小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員們進(jìn)一步優(yōu)化了這款分子的療程和劑量。這些小鼠接受了為期11天的治療，每天使用3次藥物。無(wú)論是腹腔給藥（每公斤體重使用50mg），還是口服給藥（每公斤體重使用160mg），在治療的48個(gè)小時(shí)后，癌癥都得到了明顯的控制。在治療后的第八天，所有經(jīng)過(guò)治療的小鼠，癥狀都消失了。有三分之二（8/12）的小鼠在接下來(lái)的200天里，都沒(méi)有出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。這些積極數(shù)據(jù)，也終于將伊馬替尼帶到了人體試驗(yàn)的門前。
1998年6月，伊馬替尼迎來(lái)了歷史性的一天——它終于進(jìn)入了人體試驗(yàn)階段。在這項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)中，研究人員們的主要目的，是尋找最大耐受劑量，探索這款藥物的安全性。研究招募了一群經(jīng)過(guò)治療，但病情依舊嚴(yán)重的患者，并讓他們接受每日伊馬替尼的口服療法。研究表明該藥物不但耐受良好，而且有著堪稱奇跡般的療效：接受300mg劑量的54名患者中，有53名出現(xiàn)了血液學(xué)上的完全緩解（complete hematologic responses ，CHR）。
這一可喜的結(jié)果，迅速將伊馬替尼帶往了2期臨床試驗(yàn)。1999年啟動(dòng)的2期臨床試驗(yàn)再次驗(yàn)證了1期試驗(yàn)中觀察到的積極療效。更為可喜的是，這些療效看來(lái)相當(dāng)持久：在治療的一年半后，患者的無(wú)進(jìn)展生存率依然達(dá)到了89.2%。基于其出色的治療效果，美國(guó)FDA在2期臨床試驗(yàn)后，就加速批準(zhǔn)這款新藥問(wèn)世，治療慢性骨髓性白血病。而這款藥物的產(chǎn)品名，就是我們所熟知的格列衛(wèi)。
▲3期臨床中，格列衛(wèi)的效果完勝標(biāo)準(zhǔn)療法（圖片來(lái)源：《Blood》）
獲批之后，研究人員們完成了3期臨床試驗(yàn)的工作。相比標(biāo)準(zhǔn)療法，它在所有指標(biāo)上都彰顯出了顯著的療效。在格列衛(wèi)誕生前，只有30%的慢性骨髓性白血病患者能在確診后活過(guò)5年。格列衛(wèi)將這一數(shù)字從30%提高到了89%，且在5年后，依舊有98%的患者取得了血液學(xué)上的完全緩解。為此，它也被列入了世界衛(wèi)生組織的基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單，被認(rèn)為是醫(yī)療系統(tǒng)中“最為有效、最為安全，滿足最重大需求”的基本藥物之一。
從某種意義上說(shuō)，格列衛(wèi)是一個(gè)不折不扣的奇跡。這不僅因?yàn)樗豢伤甲h的療效，還因?yàn)樗某晒﹄y以復(fù)制。與其他癌癥不同，慢性骨髓性白血病有著單一的病因。因此，僅僅是一款靶向藥物，就能起到極好的效果。但即便如此，從費(fèi)城染色體的發(fā)現(xiàn)，到美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，中間依舊間隔了41年。新藥研發(fā)之不易，由此也可見(jiàn)一斑。
毫無(wú)疑問(wèn)，格列衛(wèi)的研發(fā)故事是科學(xué)轉(zhuǎn)化的極佳案例，也掀開(kāi)了靶向治療癌癥的新篇章。在抗癌創(chuàng)新療法層出不窮的當(dāng)下，我們也不應(yīng)忘記，正是這些鉆研基礎(chǔ)科學(xué)的生物學(xué)家，以及推動(dòng)新藥問(wèn)世的研發(fā)人員數(shù)十年如一日的堅(jiān)守，才讓拯救生命的創(chuàng)新藥物成為可能。在這里，我們也向他們致以崇高的敬意！
參考資料：
[1] Gleevec: the Breakthrough in Cancer Treatment
[2] The development of imatinib as a therapeutic agent for chronic myeloid leukemia
[3] Discovery of the Philadelphia chromosome: a personal perspective
[4] Peter Nowell, who has died at 88, revolutionized cancer research — by accident
[5] Peter Nowell – PennCurrent
[6] 眾病之王-癌癥傳
[7] 他只用三段文字，永遠(yuǎn)改變了人類對(duì)白血病的認(rèn)識(shí) – 藥明康德微信公眾號(hào)
閱讀原文
