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1月14日，百濟神州宣布其BTK抑制劑贊布替尼（Zanubrutinib）獲得FDA “突破性療法”資格認(rèn)定，用于治療先前接受至少一種療法的成年套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。這是一項具有里程碑意義的事件，既是中國大陸首個獲得FDA突破性療法認(rèn)定的新藥，也代表了國際最嚴(yán)藥品監(jiān)管機構(gòu)對中國原創(chuàng)新藥的肯定。
突破性療法認(rèn)定（Breakthrough Therapy Designation, BTD）是FDA在2012年7月設(shè)立的，旨在加快那些用于治療嚴(yán)重或威脅生命疾病、并在早期臨床研發(fā)階段就展現(xiàn)比現(xiàn)有療法更有優(yōu)勢的新藥的開發(fā)。從各項政策支持上看，一項BTD幾乎可以相當(dāng)于快速通道、加速批準(zhǔn)、優(yōu)先審評的加成，新藥開發(fā)成功的概率和上市速度都將明顯提高。而從FDA歷年批準(zhǔn)的BTD數(shù)量來看，也是逐漸增多的趨勢。
不過，突破性療法授予的前提是一定要比現(xiàn)有療法在某些臨床終點上更有優(yōu)勢，這也就意味著隨著越來越多的突破性療法獲批，繼續(xù)取得“突破”的難度將越來越大，之前也有類似默沙東丙肝藥物Zepatier被取消某項BTD資格的先例。而贊布替尼在已經(jīng)有同類BTK抑制劑針對CML這個適應(yīng)癥獲批的情況下還能拿到BTD資格，并且還是中國首個獲得BTD資格的原創(chuàng)新藥，其意義之重大自不必多言。
贊布替尼為何能獲得FDA授予的突破性療法資格呢？我們今天就從MCL的治療現(xiàn)狀以及一些藥物的臨床數(shù)據(jù)方面給大家展示分析一下。
治療套細(xì)胞淋巴瘤，BTK抑制劑哪家強？
首先，我們先了解一些關(guān)于套細(xì)胞淋巴瘤的最新流行病學(xué)數(shù)據(jù)。
套細(xì)胞淋巴瘤（MCL），屬于70余種非霍奇金淋巴瘤（NHL）亞型中的一種，發(fā)病比例占NHL的6%-7%左右，而NHL是淋巴瘤的主要類型（90%左右）。
根據(jù)CA雜志發(fā)表的《Global Cancer Statistics 2018》數(shù)據(jù)，全球2018年NHL新發(fā)病例約509590例，死亡病例數(shù)約248724例；而根據(jù)最新的《CancerStatistics 2019》數(shù)據(jù)，美國2019年將有約74 200新發(fā)NHL病例，將有約19970死亡病例。
根據(jù)中國國家癌癥中心2018年發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，2014年中國淋巴瘤死亡人數(shù)約4.7萬，位列中國惡性腫瘤致死率的第10位。其中，男性死亡淋巴瘤人數(shù)約2.9萬，男性新增淋巴瘤患病人數(shù)4.7萬，兩項數(shù)據(jù)均位列中國男性10大惡性腫瘤致死率和新發(fā)病例排名的第10位。
另據(jù)文獻報道，2011年一項由中國24個中心聯(lián)合進行、共收集10002例病例樣本的分析報告中，中國MCL患者約占據(jù)淋巴瘤總患者病例數(shù)的3.0%左右，依此推算中國每年新發(fā)MCL病例人數(shù)在2500以上。
由于套細(xì)胞淋巴瘤中位發(fā)病年齡在60歲以上，且多數(shù)患者在診斷時已處于病程的III期或IV期，使得多數(shù)患者不適宜、不愿甚至放棄全身放療、干細(xì)胞移植等療法。目前獲得批準(zhǔn)的用于MCL的二線靶向藥物療法選擇較少。根據(jù)2018NCCN套細(xì)胞淋巴瘤治療指南，獲批的二線首選治療藥物主要包括：依布替尼（±利妥昔單抗）、阿卡拉布替尼、來那度胺（±利妥昔單抗）、硼替佐米（±利妥昔單抗）、苯達莫司?。?plusmn;利妥昔單抗）和Venetoclax。
那么，當(dāng)前這些被推薦的二線用藥的臨床療效又如何呢？在此也逐個列舉展示一下：
依布替尼：根據(jù)上市批準(zhǔn)資料，對111名至少接受過一種治療的MCL患者，每天一次口服依魯替尼560mg，ORR為65.8%，CR為17.1%。IRC評估的ORR為69％。
阿卡拉布替尼：根據(jù)上市批準(zhǔn)資料，阿卡拉布替尼的II期LY-004研究（NCT02213926）共招募至少接受過一次治療的124名MCL患者，中位年齡為68歲（范圍42至90歲），80％為男性，中位隨訪時間15.2個月。最終的臨床數(shù)據(jù)顯示：IRC評估的ORR為80%，CR為40%。
來那度胺和硼替佐米：來那度胺的上市批準(zhǔn)資料顯示，一項多中心、單臂、開放性試驗評估了來那度胺單獨使用對MCL患者的安全性和有效性。患者需要至少接受過蒽環(huán)類或米托蒽醌、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗和硼替佐米單獨或聯(lián)合治療，以及需要有記錄的難治性疾?。ǘx為在使用硼替佐米或含硼替佐米的方案治療期間沒有PR或更好的反應(yīng)），或復(fù)發(fā)疾?。ǘx為用硼替佐米或含硼替佐米的方案治療后一年內(nèi)的進展），共計134名，中位年齡為67歲（43-83歲），81％為男性。最終可評估的133名患者數(shù)據(jù)顯示：ORR（IWRC，CR+CRu+PR）為26%，CR（CR+CRu）為7%，PR為19%。
另有一項單臂、開放、多中心II期研究中，評價硼替佐米對于至少接受一次治療的復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤的安全性和有效性，共招募155例疾病進展的患者，中位年齡為65歲（42,89），81％為男性。硼替佐米的反應(yīng)率根據(jù)國際研討會響應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)（IWRC）測定。結(jié)果顯示：硼替佐米治療復(fù)發(fā)或難治性套細(xì)胞淋巴瘤ORR（IWRC，CR+CRu+PR）為31%，CR（CR+CRu）為8%，PR為23%。
Venetoclax：在一項評估Venetoclax治療NHL亞型療效和安全性的I期研究中，共涉及套細(xì)胞淋巴瘤（MCL; n = 28）、濾泡性淋巴瘤（FL; n = 29）、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL; n = 34）患者106例?？傮w反應(yīng)率為44％（MCL，75％;FL，38％; DLBCL，18％）。中位無進展生存期為6個月（MCL，14個月; FL，11個月; DLBCL，1個月）。其中103例患者（97％）報告了突發(fā)性不良事件，其中大部分為1級至2級。59例患者（56％）報告了3-4例事件，最常見的不良反應(yīng)包括貧血（15％）、中性粒細(xì)胞減少癥（11％）和血小板減少癥（9％）。
看完其他藥物的數(shù)據(jù)，我們接下來看贊布替尼二線治療MCL的數(shù)據(jù)
根據(jù)百濟神州在ASH2018上的信息披露，一項研究共納入86名復(fù)發(fā)難治性MCL患者，中位隨訪時間36周，有21名患者停用了贊布替尼（13名為PD; 6名為TEAE; 1名撤回; 1名由研究者自行決定）。由于缺乏對MCL的中心病理學(xué)確認(rèn)，一名患者無法評估反應(yīng)。在85名可評估的患者中，IRC的ORR為84％（n =71），其中CR達到驚人的59％（n = 50）; 安全性方面，由于任何原因引起的最常見（≥15％）治療相關(guān)不良事件（TACEs）包括中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（31.4％）、上呼吸道感染（29.1％）、皮疹（29.1％）、血小板計數(shù)減少（22.1％）和白細(xì)胞減少（WBC）計數(shù)（17.4％）。由于任何原因引起的多于2例患者的3級以上不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞計數(shù)減少（11.6％）、肺部感染（5.8％）、貧血（4.7％）和白細(xì)胞計數(shù)減少（3.5％）。4例患者均報告瘀點/紫癜/挫傷和血尿（4.7％，均為1/2級）；1名患者（1.2％）報告有大出血（嚴(yán)重或≥3級出血或任何級別的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血）；沒有報告心房纖顫/顫動或腫瘤溶解綜合征的病例。6名患者在最后一次研究治療后30天內(nèi)死亡，1名來自PD，4名歸因于5級TEAE，1名歸因于5級事件未進行治療。
另外一項代號為AU-003的全球、多中心、1b期研究中，共招幕43名患者，其中包括復(fù)發(fā)性難治性38名，中位隨訪時間10.3個月。臨床有效性方面，ORR為90％（n=36），CR 20%（n=8），中位PFS為18.0月。
數(shù)據(jù)說明一切，贊布替尼在臨床試驗中的療效表現(xiàn)是極為出色的，特別是作為二線療法對于復(fù)發(fā)難治性MCL患者具有高度的活性，獲得突破性療法的說服力是很足的（看下圖，一目了然）。
來源：醫(yī)藥魔方全球新藥庫NextPharma
套細(xì)胞淋巴瘤雖然在人類腫瘤譜系中是發(fā)病人數(shù)相對較少的一種，但是采取“優(yōu)勢適應(yīng)癥率先發(fā)力，后續(xù)適應(yīng)癥繼續(xù)擴展”這種以點帶面的開發(fā)策略，可以最大程度上彌補百濟神州在上市時間上落后競品的不足，對其實現(xiàn)產(chǎn)品的商業(yè)價值有非常重要的意義。
BTK抑制劑的全球開發(fā)進展
布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase，BTK）屬于非受體酪氨酸激酶Tec家族，在B細(xì)胞的各個發(fā)育階段表達，參與調(diào)控B細(xì)胞的增殖、分化與凋亡，是治療B細(xì)胞類腫瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的熱門靶點。
目前全球共有兩款BTK抑制劑上市：依布替尼（ibrutinib）和阿卡拉布替尼（acalabrutinib）。依布替尼于2013年上市，是全球首個上市的BTK抑制劑，目前已獲批6個適應(yīng)癥：慢性淋巴細(xì)胞白血病、小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、Waldenström巨球蛋白血癥、移植物抗宿主病和邊緣區(qū)淋巴瘤（詳情見下圖），2017年全球銷售額超過44億美元。依布替尼于2017年8月獲中國食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)上市，用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血病及套細(xì)胞淋巴瘤。
第2個上市的BTK抑制劑是Acerta和阿斯利康的阿卡拉布替尼，也曾在二線治療MCL的適應(yīng)癥上取得過BTD資格，并在2017年10月31日獲得FDA批準(zhǔn)用于二線治療MCL，2018年前9個月銷售額3800萬美元（相關(guān)閱讀：acalabrutinib PK 依魯替尼——風(fēng)物長宜放眼量）。
贊布替尼憑借超越阿卡拉布替尼的數(shù)據(jù)優(yōu)勢取得二線治療MCL的突破性療法資格，雖然尚未在美國提交上市申請，但是百濟神州在中國已經(jīng)分別于2018年8月和10月先后遞交了針對治療復(fù)發(fā)或難治性MCL、復(fù)發(fā)難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）的新藥上市申請，并被CDE納入優(yōu)先審評通道，有望于2019年內(nèi)在中國首發(fā)上市，成為全球第3個上市的BTK抑制劑。
根據(jù)醫(yī)藥魔方全球新藥庫NextPharma，全球有披露的BTK抑制劑項目47個，除已上市的2款和已經(jīng)申請上市的贊布替尼外，11個處于臨床II期，12個處于臨床I期，1個處于申報臨床階段，其余20款均為臨床前研究階段。
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