編者按：近十多年來，人類對于癌癥的復雜性有了進一步的了解。不同患者之間、原發(fā)或轉移性腫瘤之間、甚至是不同區(qū)域的同一種腫瘤之間，在遺傳上都存在著大量不一致。這種腫瘤的異質性能夠解釋為何藥物的作用因人而異，也能夠解釋患者為何會出現(xiàn)耐藥性的復發(fā)。誠然，癌癥的復雜性為研究人員們提出了嚴峻的挑戰(zhàn)，但它也不斷推動著癌癥療法的進展。近期，《科學》雜志推出了癌癥特刊，介紹了目前處于前沿的癌癥療法。我們在TESARO卵巢癌新藥ZEJULA（niraparib）上市之際，為各位讀者送上來自《科學》的PARP抑制劑深度盤點。
PARP抑制劑是一種靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌癥療法。它是第一種成功利用合成致死 (Synthetic Lethality) 概念獲得批準在臨床使用的抗癌藥物。它的原理不難理解：攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變(germline mutation)的癌癥患者體內的腫瘤攜帶著特定的DNA修復缺陷，因此對同樣能阻礙DNA修復的PARP抑制劑尤其敏感。由于這一特性，PARP抑制劑的療效有望拓展到其它攜帶著同樣DNA修復缺陷的腫瘤。為此，對PARP抑制劑的研發(fā)已經成為抗癌領域的一個熱點。
PARP抑制劑的作用機制
合成致死簡單來講指的是，當兩種不同的基因或蛋白同時發(fā)生變化時會導致細胞死亡，而這兩種基因／蛋白中如果只有一種異常則不會導致細胞死亡。PARP1的作用是通過與DNA損傷位點相結合 (大多為單鏈DNA斷裂) 并且催化多聚ADP核糖鏈在蛋白底物上的合成。通過這個催化作用，PARP1能夠募集其它DNA修復蛋白到損傷位點共同修復DNA損傷。PARP抑制劑通過與PARP1或PARP2催化位點的結合，導致PARP蛋白無法從DNA損傷位點上脫落。被束縛在DNA上的PRAP在DNA復制時會導致DNA復制叉停滯和DNA復制無法順利進行。這時候，細胞通常會激發(fā)稱為同源重復修復(Homologous Recombination Repair, HRR)的修復方法來修復這個錯誤。BRCA1、BRCA2和其它稱為“類BRCA” (BRCAness) 的蛋白在HRR中起到重要作用，當這些蛋白功能受損導致HRR功能失常時，細胞運用的其它DNA修復方法通常會引入大規(guī)模的基因組重組，從而導致細胞死亡。
▲PARP的作用機制（圖片來源：《科學》）
最初開發(fā)PARP抑制劑的目的是將PARP與其它造成癌細胞DNA損傷的療法 (如放療和化療) 一起使用，通過削弱癌細胞修復DNA損傷的能力來增強其它療法的療效。但是在2005年，研究人員發(fā)現(xiàn)攜帶BRCA突變的腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感度是攜帶野生型BRCA基因的腫瘤細胞的1000倍。這一重大發(fā)現(xiàn)大幅度推進了PARP抑制劑作為單一療法在臨床上的應用。
需要指出的是，雖然PARP抑制劑通常與BRCA1或BRCA2種系基因突變聯(lián)系在一起，但是它對其它腫瘤也可能產生療效。許多腫瘤細胞雖然沒有BRCA1/2種系基因突變，但是由于其它原因導致HRR缺陷，這些腫瘤細胞也可能對PARP抑制劑敏感。這將大大擴展PARP抑制劑的應用范圍。已有研究表明一部分高度漿液性卵巢癌(High-grade Serous Ovarian Cancer), 晚期前列腺癌和胰腺癌患者可能會受益于PARP抑制劑療法。為此，研究人員正在大力開發(fā)檢測腫瘤細胞HRR功能的診斷方式和尋找與HRR缺陷相關的生物標記物。
PARP抑制劑的臨床開發(fā)
最初進入臨床試驗的PARP抑制劑是與化療藥物temozolomide構成組合療法的rucaparib (輝瑞／Clovis)。隨著臨床前研究發(fā)現(xiàn)PARP抑制與BRCA基因突變之間的合成致死關系，olaparib (KuDOS/阿斯利康) 被推進臨床1期試驗，治療攜帶BRCA1或BRCA2種系基因突變的乳腺癌患者。試驗結果顯示63％的患者能夠從中獲益，支持了合成致死的假說。隨后包含攜帶BRCA種系基因突變的乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌患者的臨床2期試驗進一步驗證了olaparib的療效。FDA因此批準olaparib用于治療已經接受過三種療法治療，攜帶BRCA種系基因突變的晚期卵巢癌患者。
▲Olaparib分子結構（圖片來源：selleckchem）
隨后，olaparib在治療其它可能攜帶HRR缺陷的腫瘤中也顯示出可喜的療效。在治療高度漿液性卵巢癌的臨床試驗中，olaparib作為維持療法能夠降低接受過鉑基化療的患者復發(fā)的機率并且延長無進展存活期。因此歐洲藥物藥品管理局批準它用于治療攜帶BRCA基因突變并且對鉑基療法敏感的高度婦科癌癥。在治療轉移性，去勢抵抗性前列腺癌(Castration-Resistant Prostate Cancer)的臨床2期試驗中，30％的患者對olaparib有反應，其中半數(shù)患者的腫瘤中攜帶BRCA2或ATM基因缺陷。
在olaparib獲得批準治療卵巢癌之后，niraparib (默沙東／TESARO) 作為維持療法在治療卵巢癌的臨床3期試驗中也有出色表現(xiàn)。Niraparib不但能夠延長攜帶BRCA種系基因突變的患者的無進展生存期，而且對那些不攜帶BRCA種系基因突變，但是表現(xiàn)出與攜帶BRCA種系基因突變腫瘤類似的基因組突變特征的腫瘤也顯示出相近的療效。今日，niraparib 獲得了美國FDA的批準上市，用于復發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療。
▲Niraparib分子結構（圖片來源：selleckchem）
最近，rucaparib作為維持療法也在治療鉑類敏感的高級別卵巢癌中顯著延長患者的無進展生存期。在名為ARIEL2的臨床2期試驗中，rucapariba不但對攜帶BCRA基因突變的腫瘤有療效，而且對BRCA基因為野生型，但是細胞表現(xiàn)出雜合性缺失(Loss of Heterozygosity, LOH) 的腫瘤的療效也十分顯著。LOH可能代表著一種HRR缺陷。Rucaparib也因此獲得FDA批準治療攜帶BRCA種系或體系基因突變，并已經接受過兩次以上化療的晚期卵巢癌患者。
▲Rucaparib分子結構（圖片來源：selleckchem）
新一代PARP抑制劑talazoparib (Lead/Biomarin/Medivation/輝瑞)也開始顯示出臨床上的潛力。在最近的一項研究中，13名攜帶BRCA種系基因突變的早期乳腺癌患者在沒有接受化療或手術的情況下接受了talazoparib治療。兩個月之后，所有患者的腫瘤體積都有所縮小。
▲Talazoparib分子結構（圖片來源：selleckchem）
由于臨床試驗的設計和患者群的差異，目前判定那種PARP抑制劑的療效最佳還為時過早。隨著未來更成熟的臨床3期試驗結果的出現(xiàn)，我們有可能分辨出在特定臨床情況下哪種PARP抑制劑是更好的選擇。
PARP抑制劑組合療法的前景
雖然開發(fā)PARP抑制劑的最初目的是讓腫瘤細胞對導致DNA損傷的化療更敏感，但是PARP抑制劑與化療的組合療法在臨床表現(xiàn)上參次不齊。主要的原因是化療對健康細胞的毒副作用往往限制可以使用的藥物劑量，而與PARP抑制劑聯(lián)合使用通常會增強對健康細胞的毒副作用。目前臨床前研究表明，由高劑量的PARP抑制劑與相對低劑量的化療構成的組合療法能夠達到抑制腫瘤細胞增殖的效果。這種組合的安全性和有效性正在接受臨床試驗的檢驗。
臨床前研究顯示如PI3激酶信號通路抑制劑等一系列靶向藥物可以導致或加強腫瘤細胞的HRR缺陷，使腫瘤細胞對PARP抑制劑更為敏感。另外一種策略是將PARP抑制劑與擾亂腫瘤細胞暫停細胞周期能力的藥物進行組合。因為腫瘤細胞需要暫停細胞周期才能進行DNA修復，擾亂這一功能的藥物可能讓腫瘤細胞對PARP抑制劑更為敏感。
最后，PARP抑制劑與抑制CTLA4和PD1/PDL-1功能的免疫檢查點抑制劑組成的聯(lián)合療法也在接受臨床試驗的檢測。這一組合的理由是具備HRR缺陷的腫瘤大多攜帶更多基因突變，因而可能產生更多的新抗原，這會誘發(fā)更強的抗癌免疫反應。
▲PARP抑制劑組合療法的思路（圖片來源：《Critical Reviews in Clinical Hematology》）
大多數(shù)組合療法的出發(fā)點是通過增加DNA損傷或者抑制DNA修復機制來加強PARP抑制劑的效果。不過也有組合療法將PARP抑制劑與似乎作用機理看起來不相關的藥物放在一起，例如最近olaparib與抗血管增生的藥物cediranib構成的組合療法。這種組合療法的一個潛在優(yōu)勢是由于兩種藥物作用方式截然不同，腫瘤對組合療法較難產生抗性。
PARP抑制劑的未來
從發(fā)現(xiàn)PARP抑制劑與BRCA的合成致死關系到第一例PARP抑制劑獲得批準花費了十多年的時間。如今PARP抑制劑仍然是一個非常熱門的研究領域，有多項臨床試驗正在進行中。樂觀的估計不久的將來會有更多PARP抑制劑獲得批準治療更多種癌癥。以下三個大方向上的突破將會幫助PARP抑制劑為癌癥患者造福：
▲合適的生物標志物能對患者進行細分（圖片來源：《科學》）
1. 發(fā)現(xiàn)最適用于PARP抑制劑療法的患者。通過進一步分析PARP抑制劑殺傷腫瘤的機制，可以找出更精準的生物標記物來對癌癥患者實現(xiàn)細分。 2. 對抗耐藥性的產生。腫瘤可以通過多種機制對PARP抑制劑產生抗藥性。這包括在BRCA基因上的次級突變讓HRR缺陷得到恢復，其它基因突變導致HRR功能恢復，以及PARP基因突變導致PARP蛋白缺失等等。對這些抗性產生機理的研究可以發(fā)現(xiàn)預測腫瘤抗性產生的生物標記物，并且?guī)椭l(fā)現(xiàn)臨床手段來延緩或者阻止抗性的產生。3. 優(yōu)化組合療法。這一目標可以通過以下手段達成：進一步了解組合療法成功的機理，確定能夠靶向藥物抗性的組合療法和發(fā)現(xiàn)可以預測PARP抑制劑組合療法療效的生物標記物。
參考資料：
[1] PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic
[2] Stocking oncology's medicine cabinet
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