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FDA批準(zhǔn)的BRAF靶向藥物
2017-02-17 默然 藥渡
RAF基因家族包含BRAF、ARAF和CRAF，BRAF是一種癌基因，位于7號染色體的長臂上，編碼一個(gè)766個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)，是一種絲/蘇氨酸特異性激酶，是RAS /RAF /MEK /ERK信號通路中重要的轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。BRAF蛋白被RAS激酶磷酸化之后，BRAF蛋白才有了激酶活性，才能激活下游的MEK蛋白，MEK蛋白再激活ERK蛋白，ERK蛋白進(jìn)入到細(xì)胞核內(nèi)部，再激活下游的各種蛋白，啟動下游的各種基因的轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞的增殖和分裂。
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當(dāng)BRAF發(fā)生V600E突變時(shí)，BRAF的第600個(gè)氨基酸殘基由纈氨酸變成谷氨酸，BRAF蛋白一直都處于激活狀態(tài)。靶向BRAF的藥物分為大分子靶向藥物和小分子靶向藥物。小分子化合物可以通過與ATP競爭突變BRAF上的激酶活性位點(diǎn)，從而抑制突變BRAF的激酶活性。威羅菲尼和達(dá)拉菲尼都是小分子BRAF靶向藥物。小分子靶向藥物用過一段時(shí)間后易產(chǎn)生耐藥問題?？赡芘c上游通路中NRAS的突變活化，同基因家族基因CRAF的過表達(dá)，BRAF V600E蛋白的過表達(dá)，下游通路中MEK或者ERK基因突變活化或過表達(dá)，其他信號通路的影響(PI3K通路的突變活化)。
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截止2017年1月底美國食品與藥品監(jiān)督管理局(FDA)共批準(zhǔn)了4種以BRAF為靶點(diǎn)的靶向藥物，只有1種靶向藥物(索拉非尼)被CFDA批準(zhǔn)在中國上市。
索拉非尼
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索拉非尼(Sorafenib)：多吉美(Nexavar)，索拉非尼是一種多激酶抑制劑，能夠抑制多種跨膜(CRAF，BRAF)以及細(xì)胞表面激酶(KIT，F(xiàn)LT-3，RET，RET/PTC，VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3和PDGFR-β)。FDA批準(zhǔn)索拉非尼用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌，晚期腎細(xì)胞癌以及局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、進(jìn)展、放射性碘治療難治的分化甲狀腺癌。CFDA批準(zhǔn)治療無法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝細(xì)胞癌；不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌。原研藥企為Bayer(2005年)。
威羅菲尼
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威羅菲尼(Vemurafenib)：Zelboraf，威羅菲尼是一種BRAF絲氨酸/蘇氨酸激酶(包括BRAF V600E突變型)抑制劑，可抑制CRAF，ARAF，野生型BRAF，SRMS，ACK1，MAP4K5和FGR。 FDA批準(zhǔn)威羅菲尼治療BRAF V600E突變的不能手術(shù)切除的或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤患者。原研藥企為Roche(2011年)。
瑞戈非尼
瑞戈非尼(Regorafenib)：Stivarga，瑞戈非尼是多種膜結(jié)合以及胞內(nèi)激酶抑制劑，抑制RET， VEGFR，KIT，PDGFR，F(xiàn)GFR，TIE2，DDR2，TrkA，Eph2A，RAF-1，BRAF，BRAF V600E，SAPK2，PTK5。FDA批準(zhǔn)瑞戈非尼治療已接受過以氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)的化療，抗VEGF治療，如果KRAS為野生型則接受過抗EGFR治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者；已接受過伊馬替尼、舒尼替尼治療的局部晚期、不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤患者。原研藥企為Bayer(2012年)。
達(dá)拉菲尼
達(dá)拉菲尼(Dabrafenib)：Tafinlar，達(dá)拉菲尼是一種BRAF抑制劑。FDA批準(zhǔn)達(dá)拉菲尼單藥治療BRAF V600E突變的不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者；與曲美替尼聯(lián)合治療BRAF V600E或V600K突變的不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的患者。原研藥企為GSK & Novartis(2013年)。
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