上海有機(jī)所張新剛組Nature Chem.：從制冷劑到二氟甲基化試劑，挑戰(zhàn)與突破
2017-03-21 X一MOL資訊
含氟有機(jī)化合物常常表現(xiàn)出非氟有機(jī)化合物所不具備的理化特性，這種被稱為“fluorine magic”的特殊效應(yīng)吸引著許多化學(xué)工作者為之鍥而不舍地努力。含氟有機(jī)化合物在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料領(lǐng)域具有十分廣泛而重要的應(yīng)用。近年來，發(fā)展與之相關(guān)的高效引氟方法和手段，受到了合成化學(xué)家們的高度關(guān)注。在過去的十幾年中，一系列的氟化和氟烷基化方法相繼見諸報(bào)道，極大推動(dòng)了有機(jī)氟化學(xué)的發(fā)展。如何利用廉價(jià)易得的原料開展高效的氟化及氟烷基化反應(yīng)同樣成為研究者關(guān)注的問題。最近，中國(guó)科學(xué)院上海有化學(xué)研究所有機(jī)氟化學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室的張新剛研究團(tuán)隊(duì)在Nature Chemistry發(fā)表論文，首次成功實(shí)現(xiàn)利用廉價(jià)工業(yè)原料一氯二氟甲烷（ClCF2H）對(duì)芳香化合物的直接二氟甲基化（圖1b-c）。該工作由團(tuán)隊(duì)成員馮璋博士、閔巧橋、付夏平共同完成。
圖1. ClCF2H的化學(xué)轉(zhuǎn)化。圖片來源：Nature Chem.
二氟甲基（CF2H）通常被認(rèn)為是羥基和巰基的生物電子等排體，選擇性地向生物活性分子的芳香環(huán)中引入二氟甲基可以顯著提高它們的生物代謝穩(wěn)定性和口服生物利用度等性質(zhì)，因此對(duì)生物活性分子的二氟甲基化已成為改造其生物活性的一種有效手段。但已發(fā)展的方法均使用價(jià)格昂貴的二氟甲基化試劑，其制備均需要以氟鹵代烷烴為原料（例如ClCF2H、BrCF3等）進(jìn)行多步合成。從原子、步驟經(jīng)濟(jì)性和成本效率來講，簡(jiǎn)單小分子氟烷烴ClCF2H無疑是一種理想的二氟甲基化試劑。ClCF2H（別名R22）作為氟利昂家族的一員，曾經(jīng)是使用量最大、范圍最廣的一類傳統(tǒng)制冷劑。近年來在各國(guó)環(huán)保政策調(diào)整的作用下，R22作為制冷劑的用量逐年減少。為了開發(fā)R22的新用途，化學(xué)家開展了大量的研究工作。目前，R22作為重要、大宗、廉價(jià)的氟化工原料（8-10元/千克）主要用于制備如聚四氟乙烯等含氟聚合物。而到目前為止，利用R22直接對(duì)芳香化合物進(jìn)行二氟甲基化仍然是個(gè)挑戰(zhàn)，一直沒有實(shí)現(xiàn)（圖1a）。
張新剛研究團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期研究過渡金屬催化的氟化反應(yīng)基礎(chǔ)上（J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 4506; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 1669），通過自己發(fā)展的策略，實(shí)現(xiàn)了溴二氟乙酸乙酯對(duì)芳基硼酸的二氟甲基化反應(yīng)，該工作首次發(fā)現(xiàn)了鈀催化下經(jīng)歷二氟卡賓的途徑（Org. Lett., 2016, 18, 44）。盡管目前二氟卡賓的金屬絡(luò)合物已經(jīng)得到分離表征，但是利用二氟卡賓金屬中間體進(jìn)行催化的反應(yīng)卻存在很大挑戰(zhàn)。張新剛研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合R22易分解為二氟卡賓的性質(zhì)，在上述工作的啟發(fā)下以Pd2(dba)3（5 mol%）為催化劑、 Xantphos為配體、對(duì)苯二酚為添加劑、K2CO3作為堿，首次成功實(shí)現(xiàn)了ClCF2H對(duì)（雜環(huán)）芳基硼酸（酯）的二氟甲基化，為ClCF2H的高效轉(zhuǎn)化提供了新的模式（圖2）。該反應(yīng)高效簡(jiǎn)潔、底物普適性廣、氟化試劑成本低廉、具有良好的官能團(tuán)兼容性，反應(yīng)對(duì)含氮雜環(huán)化合物以及復(fù)雜生物活性的分子均適用。
圖2. 底物拓展與復(fù)雜分子的后期氟烷基化修飾。圖片來源：Nature Chem.
同時(shí)，該反應(yīng)還可以對(duì)生物活性分子進(jìn)行選擇性C-H鍵硼化/二氟甲基化（圖3）以及實(shí)現(xiàn)對(duì)生物活性分子代謝位點(diǎn)進(jìn)行后期氟烷基化修飾，即使是克級(jí)規(guī)模的反應(yīng)也可以取得良好收率，從而為藥物研發(fā)提供了高效簡(jiǎn)便的方法。
圖3. 生物活性分子的后期氟烷基化修飾。圖片來源：Nature Chem.
初步的機(jī)理研究表明，該反應(yīng)經(jīng)歷了二氟卡賓的途徑。其中以芳基鈀絡(luò)合物PhPd(Xantphos)I (D)為催化劑的反應(yīng)生成了二氟亞甲基的插碳產(chǎn)物3a，表明反應(yīng)中有二氟卡賓生成（圖4a）。此外，通過反應(yīng)中間體捕獲也觀察到了二氟卡賓鈀中間體，表明催化循環(huán)中可能存在二氟卡賓鈀[Pd=CF2]物種。氘代實(shí)驗(yàn)和一系列對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)中芳基硼酸、ClCF2H以及對(duì)苯二酚都可以作為質(zhì)子源形成最終產(chǎn)物（圖4b），其中添加劑對(duì)苯二酚對(duì)反應(yīng)的啟動(dòng)至關(guān)重要，它可能扮演了質(zhì)子穿梭載體和配體的作用。目前，對(duì)于機(jī)理的深入研究以及相關(guān)反應(yīng)正在進(jìn)行之中。
圖4. 初步機(jī)理研究。圖片來源：Nature Chem.
——總結(jié)——
上海有機(jī)所張新剛團(tuán)隊(duì)成功實(shí)現(xiàn)了以廉價(jià)工業(yè)原料R22為氟化試劑對(duì)芳香化合物的催化二氟甲基化反應(yīng)。該反應(yīng)高效廉價(jià)、具有良好的底物普適性，反應(yīng)能夠?qū)σ幌盗猩锘钚苑肿舆M(jìn)行后期氟烷基化修飾，在有機(jī)合成以及藥物改造中具有良好的應(yīng)用前景。同時(shí)，該反應(yīng)不僅為含氟工業(yè)原料的高效轉(zhuǎn)化提供了新思路，也為過渡金屬催化下二氟卡賓參與的反應(yīng)研究提供了新的借鑒和啟發(fā)。
Chlorodifluoromethane-triggered formation of difluoromethylated arenes catalysed by palladium
Nature Chem., 2017, DOI: 10.1038/NCHEM.2746
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