|
如今的醫(yī)藥行業(yè)正充滿自信地跨入一個(gè)全新的時(shí)代，各種復(fù)雜而高端的療法似乎離最終的上市批準(zhǔn)已經(jīng)觸手可及。細(xì)胞再生療法、嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）和癌癥免疫組合療法等只是其中的一部分，還有很多其他的領(lǐng)域也正在向前所未有的高度邁進(jìn)，有望給醫(yī)療帶來(lái)革命性的影響。
在全球主要的生物技術(shù)與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中心，人們已經(jīng)見(jiàn)證了一個(gè)又一個(gè)爆炸性的科研突破、風(fēng)云人物和巨額投資，也看到了研發(fā)管線內(nèi)的大量在研新藥。近日，《Pharmaceutical Executive》發(fā)表了專文，對(duì)這些潛力股在2017年進(jìn)行了前瞻。我們也將用三篇文章來(lái)盤點(diǎn)總結(jié)當(dāng)下幾個(gè)領(lǐng)域內(nèi)的主要研發(fā)管線。
繼續(xù)前進(jìn)的CAR-T療法
Kite Pharma公司如今正為其開(kāi)發(fā)的CAR-T療法KTE-C19進(jìn)行四項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。在ZUMA-1試驗(yàn)中，KTE-C19作為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的療法已進(jìn)入2期臨床階段。今年九月公布的中期分析結(jié)果顯示，KTE-C19達(dá)到了客觀反應(yīng)率的主要臨床終點(diǎn)，約為76%，同時(shí)完全緩解率也達(dá)到了47%。如果FDA認(rèn)為這些結(jié)果已足夠證明其有效性，同時(shí)KTE-C19的上市申請(qǐng)能于今年末提交，那么最早可能在明年，我們就能看到第一個(gè)獲批上市的CAR-T療法。
不過(guò)，美國(guó)FDA仍然可能希望看到更多的后續(xù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)。上述的中期分析結(jié)合涵蓋了51名患者的數(shù)據(jù)，而患者招募并未停止，整個(gè)試驗(yàn)的目標(biāo)是對(duì)124名患者進(jìn)行測(cè)試，計(jì)劃于明年三月最終完成。研發(fā)者和投資者們希望，這一適應(yīng)癥的強(qiáng)侵襲性和治療需求的緊迫性能夠幫助說(shuō)服FDA接受這一較為初步的試驗(yàn)結(jié)果。
ZUMA系列試驗(yàn)的適應(yīng)癥包括了一系列B細(xì)胞腫瘤的亞型。其中，ZUMA-1在今后還會(huì)有以濾泡性淋巴瘤（TFL）和原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）為適應(yīng)癥的KTE-C19試驗(yàn)數(shù)據(jù)陸續(xù)出爐；同樣在2期臨床的ZUMA-2正在繼續(xù)招募復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者；ZUMA-3和ZUMA-4則是正在招募急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的成人和兒童患者。
與此同時(shí)，Juno Therapeutics也是在CAR-T療法領(lǐng)域并行的領(lǐng)軍企業(yè)。盡管其JCAR015試驗(yàn)療法在近期遭遇挫折，不過(guò)公司表示，同樣以CD19為靶點(diǎn)的JCAR017將繼續(xù)其臨床試驗(yàn)。在1期臨床試驗(yàn)中，JCAR017在治療復(fù)發(fā)性或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病兒童患者上達(dá)到了91%的完全緩解率。一些市場(chǎng)分析人士表示，對(duì)JCAR017的前景更加看好。
事實(shí)上，Kite和Juno都有著長(zhǎng)長(zhǎng)的產(chǎn)品鏈，覆蓋了幾乎所有類型的血液惡性腫瘤。不僅如此，CAR-T及相關(guān)創(chuàng)新療法未來(lái)還可能進(jìn)入實(shí)體瘤治療領(lǐng)域。Kite的T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞（TCR-T）療法MAGE A3/A6目前正處于臨床2期階段，適應(yīng)癥就是實(shí)體瘤。Juno的TCR-T療法JTCR016的適應(yīng)癥包括WT1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌和間皮瘤，也已進(jìn)入1/2期臨床階段。
試圖將細(xì)胞免疫療法用于實(shí)體瘤治療的公司不只Kite和Juno兩家。總部位于休斯頓的Bellicum Pharmaceuticals公司目前正在開(kāi)發(fā)獨(dú)特的GoCAR-T療法，其代表產(chǎn)品BPX-601將于今年末啟動(dòng)針對(duì)胰腺癌的1期臨床試驗(yàn)。GoCAR-T有著較好的可控性，其中被改造的治療性T細(xì)胞只有在特定腫瘤抗原和小分子rimiducid同時(shí)存在時(shí)才會(huì)被激活，而rimiducid則是由人為施用于患者的，從而成為了治療性T細(xì)胞免疫活性的一套“開(kāi)關(guān)”。
諾華（Novartis）也加入到了CAR-T療法的研發(fā)隊(duì)伍中來(lái)，其用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病的CTL019療法已進(jìn)入臨床2期階段，后者的上市申請(qǐng)有望于明年被提交至歐美的監(jiān)管機(jī)構(gòu)。此外，諾華還表示將擴(kuò)大其細(xì)胞療法的生產(chǎn)研發(fā)設(shè)施。
上述在研療法均需要對(duì)源自患者的T細(xì)胞進(jìn)行改造。相比之下，Cellectis正在開(kāi)發(fā)的通用嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（UCART）則是與眾不同，能夠以被改造過(guò)的異體細(xì)胞用于治療，無(wú)需對(duì)患者本人取樣。如能成功，這類療法將成為真正的“現(xiàn)貨”（off-the-shelf）產(chǎn)品，可有效地解決規(guī)模化和標(biāo)準(zhǔn)化的問(wèn)題。目前，以CD19為靶標(biāo)的UCART19療法已在1期臨床階段，有望用于治療急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）的兒童患者，而輝瑞（Pfizer）和施維雅 （Servier）作為合作方也加入到了這一創(chuàng)新療法技術(shù)的開(kāi)發(fā)中來(lái)。
盡管總是希望找到攻克癌癥的簡(jiǎn)單方法，但是隨著像CAR-T這樣高度復(fù)雜療法的到來(lái)，人們逐漸意識(shí)到，面對(duì)癌癥可能真的沒(méi)有多少“靈丹妙藥”。我們對(duì)癌癥了解地越深，其分子機(jī)制的復(fù)雜性則會(huì)越多地被呈現(xiàn)出來(lái)，而癌癥的分類也變得越來(lái)越細(xì)化。甚至，“癌癥”一詞的概念也變得模糊起來(lái)，我們?cè)僖膊荒苡盟鼇?lái)“一言以蔽之”了。
腫瘤組合療法的興起
如果說(shuō)CAR-T的到來(lái)代表著一種復(fù)雜化、高技術(shù)難度、個(gè)性化的療法發(fā)展趨勢(shì)，那么“雞尾酒”療法的拓展則是體現(xiàn)了組合化這樣的另一種前進(jìn)方向，這尤其存在于癌癥免疫療法的開(kāi)發(fā)中。
癌癥免疫療法的基本思路就是通過(guò)某種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，釋放機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答潛能。盡管已經(jīng)有一些成功臨床案例的報(bào)道，但是也有很多的患者對(duì)單一的療法并沒(méi)有反應(yīng)。為此，人們或許需要進(jìn)一步了解腫瘤免疫機(jī)制的復(fù)雜性，從而設(shè)計(jì)出能夠同時(shí)破除鉗制機(jī)體免疫機(jī)能充分發(fā)揮的多種機(jī)制的組合療法——將多種不同作用機(jī)制的癌癥免疫療法同時(shí)施用，甚至與化療、CAR-T等其他類型療法聯(lián)用，以將治療效果最優(yōu)化。
對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，根據(jù)個(gè)人情況量身訂制出最合適的組合療法，不管是從療效、安全性還是經(jīng)濟(jì)的角度來(lái)說(shuō)，都十分重要。因此，臨床試驗(yàn)中要求人們能夠根據(jù)已有的信息，盡量采取最優(yōu)的組合療法。
幸運(yùn)的是，我們現(xiàn)在已經(jīng)有了第一個(gè)被批準(zhǔn)的癌癥免疫療法組合——百時(shí)美施貴寶（BMS）的Opdivo（nivolumab）加Yervoy（ipilimumab），二者分別是PD-1和CTLA-4兩種不同免疫檢查點(diǎn)的抑制劑。2015年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)這一組合用于治療BRAF V600野生型不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，之后又在今年1月將其適用人群拓展至BRAF V600突變陽(yáng)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。
如今，越來(lái)越多的公司加入到了癌癥免疫療法研發(fā)的行列中來(lái)。就以PD-1抑制劑抗癌藥來(lái)說(shuō)，除了Opdivo之外，還有默沙東（MSD）的Keytruda和基因泰克（Genentech）的Tecentriq都已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。同時(shí)，用于測(cè)試患者腫瘤中PD-L1標(biāo)記的檢測(cè)方法也受到了越來(lái)越多的關(guān)注。當(dāng)然，很多公司也正積極為PD-1抑制劑藥物尋找合適的組合療法?？梢院芊判牡卣f(shuō)，我們將會(huì)看到上百個(gè)臨床試驗(yàn)陸續(xù)上馬，用以測(cè)試至少20種PD-1抑制劑抗癌藥的療效。
參考資料：
[1] Pharm Exec's 2017 Pipeline Report
[2] Kite官網(wǎng)
[3] Juno官網(wǎng)
[4] Bellicum官網(wǎng)
[5] Cellectis官網(wǎng)
|
