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如今的醫(yī)藥行業(yè)正充滿自信地跨入一個全新的時代，各種復雜而高端的療法似乎離最終的上市批準已經(jīng)觸手可及。細胞再生療法、嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T）和癌癥免疫組合療法等只是其中的一部分，還有很多其他的領域也正在向前所未有的高度邁進，有望給醫(yī)療帶來革命性的影響。
在全球主要的生物技術(shù)與醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中心，人們已經(jīng)見證了一個又一個爆炸性的科研突破、風云人物和巨額投資，也看到了研發(fā)管線內(nèi)的大量在研新藥。近日，《Pharmaceutical Executive》發(fā)表了專文，對這些潛力股的2017年進行了前瞻。
PD-1作為組合療法的基石？
不管是有3種還是23種療法靶向PD-1或PD-L1信號通路，大家的共識是這一信號通路將成為腫瘤免疫組合療法的基石之一。百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb, BMS) 在10月的歐洲腫瘤學會年會上向投資者傳遞的信息非常明確：組合療法代表著BMS的未來，而Opdivo是組合療法的基石。BMS的報告列舉了多項使用Opdivo與Yervoy組合作為一線療法治療小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌和頭頸癌的臨床3期試驗。該公司承諾從現(xiàn)在開始到2018年將匯報這一組合療法在多種不同臨床條件下的十多項試驗數(shù)據(jù)。而且，BMS同時在進行一項臨床3期試驗檢測Opdivo與Empliciti的組合治療多發(fā)性骨髓瘤的效果。
這一將Opdivo作為組合療法基石的策略在與鉑基雙聯(lián)化療，已有靶向療法（例如Avastin）和創(chuàng)新療法的組合嘗試中也得到體現(xiàn)。默沙東(MSD)基于Keytruda的成功也建立起自己的組合療法策略。它將把Keytruda和順鉑加培美曲塞化療配對來治療非鱗狀非小細胞肺癌，并且與禮來（Eli Lilly）合作將Keytruda與ramucirumab，一種VEGF受體2的拮抗劑進行組合。
在肺癌領域，BMS還將把Opdivo與丹麥公司Bavarian Nordic開發(fā)的腫瘤疫苗CV301配對形成組合療法。這兩個公司已經(jīng)達成全面臨床合作關系，致力將Bavarian Nordic的腫瘤疫苗加入到BMS的腫瘤免疫療法中來。它們早些時候宣布將進行臨床試驗檢測BMS的Yervoy與Prostvac組合治療早期前列腺癌的效果。
這一合作關系只是數(shù)個腫瘤免疫療法與腫瘤疫苗的合作關系之一。阿斯利康(AstraZeneca) 與TapImmune有一項合作將阿斯利康的PD-L1抑制劑durvalumab與TapImmune的抗葉酸受體疫苗TPIV 200組合治療對鉑基療法產(chǎn)生抗性的卵巢癌。10月，聯(lián)合開發(fā)PD-L1抗體avelumab的輝瑞（Pfizer）和默克（Merck KGaA）宣布將進行臨床1/2期試驗來檢測該藥物與Transgene開發(fā)的腫瘤疫苗TG4001組合治療HPV陽性頭頸癌患者的效果。
CAR-T療法也將加入到腫瘤免疫組合療法的隊伍中來。Kite公司2016年的一個里程碑就是啟動將KTE-C19與基因泰克(Genentech)的Tecentriq組合治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤 (Non-Hodgkin’s Lymphoma, NHL) 的臨床1b/2期試驗。同一組合用于治療難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤的臨床1/2期試驗正在積極招募患者。Juno計劃將該公司的JCAR014 CD19 CAR-T細胞與阿斯利康／MedImmune的PD-L1抑制劑durvalumab組合治療NHL。
位于馬薩諸塞州列克星敦的Curis公司也希望開發(fā)一種PD-1/PD-L1信號通路抑制劑，但是與眾不同的是這是一款口服的小分子藥物。通過與Aurigene公司合作，Curis 正在檢測CA-170，一種靶向PD-L1和VISTA蛋白的創(chuàng)新口服小分子藥物。這種藥物現(xiàn)在處于臨床1期試驗中，但是簡單的生產(chǎn)方式和由于藥物體內(nèi)半衰期較短導致用藥劑量方面的靈活性可能使它成為雞尾酒療法中有益的一種成份。預期關于這款藥物的早期數(shù)據(jù)將于2017年發(fā)布。
當我們考察腫瘤藥物研發(fā)管線時數(shù)據(jù)的作用是不能被忽視的。數(shù)據(jù)不但可以幫助分析出那種藥物組合是合適的療法，診斷和細分患者人群，還可以通過對上千名患者基因進行測序來發(fā)現(xiàn)新靶點。如23andMe、 Sema4、 Human Longevity、NantHealth和谷歌Verily這樣的基因組學公司的加入必將重塑這一領域。
靶向療法的前景
與此同時，“傳統(tǒng)”的生物醫(yī)藥公司也在開發(fā)一些靶向療法。輝瑞的CDK4/6抑制劑Ibrance目前是唯一的治療HR陽性，HER2陰性乳腺癌的靶向療法。不過諾華(Novartis)的ribociclib和禮來的abemaciclib有望加入成為治療這種乳腺癌的新療法。
▲PARP抑制劑作用機制（圖片來源：《自然》）
另一類重要的抗癌資源是PARP抑制劑。PRAP抑制劑能夠在化療盡可能殺傷癌細胞后抑制腫瘤修復和生長，從而維持腫瘤不再復發(fā)。阿斯利康的Lynparza在2014年獲得FDA批準治療BRCA陽性卵巢癌，現(xiàn)在多個臨床3期試驗在檢測它治療乳腺癌和前列腺癌的效果。如果它的適應癥得到擴展，將大大提高該藥物的經(jīng)濟效益。Tesaro十月份發(fā)布的試驗結(jié)果表明該公司的niraparib在治療BRCA陽性和陰性卵巢癌患者中效果明顯，讓很多人認為它的適用范圍將更為廣泛。
輝瑞在九月份斥資140億美元購買Medivation的部分原因是要獲取該公司開發(fā)的PARP抑制劑talazoparib。艾伯維(AbbVie)的veliparib如果能夠用于治療三陰性乳腺癌，也將在PARP抑制劑市場中占有重要一席。
非酒精性脂肪性肝炎
下一個藥物開發(fā)的熱點可能是非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis, NASH)。這種疾病的患者雖然很少喝酒，在大多時候也沒有覺察到癥狀，但是它可以導致肝硬化和肝功能衰竭。據(jù)估計，到2020年導致肝臟移植的第一大原因?qū)⑹怯捎贜ASH導致的肝硬化。目前對NASH的標準治療方法是鍛煉和控制飲食，隨著世界上肥胖人數(shù)的增加，NASH代表著一個巨大的市場。
今年9月，Allergan通過購買Tobira Therapeutics 和Akarna Therapeutics在這一領域濺起了不小的水花。Tobira的cenicriviroc是能夠同時抑制CCR2和CCR5信號通路的雙重抑制劑，這些通路在纖維化和炎癥中起重要作用。Cenicriviroc已經(jīng)可以進入臨床3期試驗。Akarna能夠為Allergan提供該公司開發(fā)的法尼酯X受體(Farnesoid X Receptor) 激動劑AKN-083, 該藥物將于2017進入人體試驗。
NASH領域中另一個重要公司是吉立亞科學(Gilead Sciences)公司。該公司作為肝炎領域的領袖，在NASH方面有很豐富的藥物研發(fā)管道。其中主打療法為simtuzumab, 是一種靶向賴氨酰氧化酶樣蛋白2(Lysyl Oxidase-like-2, LOXL2) 的單克隆抗體。Simtuzumab目前處于治療NASH和原發(fā)性硬化性膽管炎的臨床2期試驗中，頂線安全數(shù)據(jù)預計在年底發(fā)表。
Intercept Pharmaceuticals公司是在這一領域中走得最快的公司。該公司正在進行臨床3期試驗的obeticholic acid已經(jīng)在2016年獲得FDA批準治療原發(fā)性膽汁性肝硬化。
Genfit公司的elafibranor也處于臨床3期試驗中，這項名為RESOLVE-IT的3期試驗在三月啟動。
參考資料：
[1] Pharm Exec's 2017 Pipeline Report
[2] 各大公司官方網(wǎng)站
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