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2017-01-16 ChemHP X一MOL資訊
目前，關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng)（ring-closing metathesis，RCM）已經(jīng)成為構(gòu)建大環(huán)骨架最重要的方法之一。立體選擇性通常是該過程中必須考量的因素。RCM發(fā)展至今，Z型選擇性大環(huán)化復(fù)分解反應(yīng)已經(jīng)取得了不少突破性進(jìn)展，而E型選擇性大環(huán)化復(fù)分解則發(fā)展相對滯后，目前唯一可行的策略是對混合物通過乙烯醇分解Z型產(chǎn)物來得到E型產(chǎn)物。近期，美國波士頓學(xué)院的Amir H. Hoveyda教授等人在Nature上報道實(shí)現(xiàn)了動力學(xué)E型選擇性大環(huán)化復(fù)分解反應(yīng)。該文第一作者是2013年畢業(yè)于中科院上海有機(jī)所的沈曉（Xiao Shen）博士（博士導(dǎo)師為胡金波研究員）。
通過對發(fā)展相對成熟的E-型烯烴交叉復(fù)分解的思考，作者考慮從一端是α-烯烴、另一端是E型的1,2-二取代烯烴的二烯出發(fā)，烯烴上的R取代基則非常重要。生成E型RCM則需要反應(yīng)中四元環(huán)鉬物種II的形成比III有利（Scheme 1a）。
Scheme 1. 設(shè)計(jì)策略和理想取代基。圖片來源：Nature
作為起始原料的E型烯烴，需滿足以下六個要求：1）需容易獲得，而且至少有98%E型比例；2）烯烴需含有位阻或電性的特征，避免其異構(gòu)化；3）烯烴上的取代基R也不能太大，否則很難發(fā)生RCM反應(yīng)；4）取代基能穩(wěn)定鄰近的Mo=C鍵的累積電子云密度；5）syn-1中的Mo=C鍵需存活周期較長，能促進(jìn)催化劑不斷轉(zhuǎn)化，但活性也不能太高，否則容易發(fā)生復(fù)分解異構(gòu)化或?qū)е轮虚g體分解；6）之前提到的利用R基團(tuán)穩(wěn)定syn-1，必須權(quán)衡考慮使RCM以一個理想的速率進(jìn)行。隨后，作者對R基團(tuán)進(jìn)行了考察（Scheme 1b）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在使用Bpin取代的烯烴1e出發(fā)時，可以取得最佳條件。反應(yīng)以70%的轉(zhuǎn)化率、44%的產(chǎn)率和E/Z比為96/4的結(jié)果得到產(chǎn)物E-2。反應(yīng)產(chǎn)率高，區(qū)域選擇性和立體選擇性均非常好。
在確定Bpin作為最佳取代基團(tuán)后，作者對大環(huán)RCM反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了考究（Scheme 2）。從炔烴3出發(fā)，經(jīng)由簡單的硼氫化、酯化可以得到E型選擇性的烯烴，而后發(fā)生RCM反應(yīng)得到大環(huán)內(nèi)酯化的產(chǎn)物。根據(jù)這樣的思路，12-19元大環(huán)骨架都可以順利構(gòu)建（Scheme 2a）。為了得到大環(huán)內(nèi)酰胺的底物，作者從骨架9出發(fā)，經(jīng)由Cu（NHC）催化的硼氫化得到11，而后發(fā)生RCM反應(yīng)得到產(chǎn)物（Scheme 2b）。對于每一個RCM反應(yīng)，作者都比較了本文的鉬催化劑與過去報道的Ru-1和Ru-2催化劑，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ru-1和Ru-2催化劑也可以發(fā)生RCM反應(yīng)，但產(chǎn)物的E型選擇性比鉬催化劑差。
Scheme 2. E型選擇性大環(huán)化復(fù)分解反應(yīng)的底物擴(kuò)展。圖片來源：Nature
為了證明該方法報道的E型大環(huán)內(nèi)酯化在實(shí)際中的應(yīng)用，作者將該方法應(yīng)用于recifeiolide（十二元環(huán)的抗生素）和pacritinib（十八元環(huán)的酶抑制劑）的合成中。Recifeiolide在過去的報道中，可以通過Ru催化的方法以80%收率和E/Z（82/18）的選擇性獲得。反應(yīng)操作繁瑣，需滴加20 h，非常不利于實(shí)際應(yīng)用（Scheme 3a）。作者用本文發(fā)展的策略，成功地以65%收率和E/Z（98/2）得到recifeiolide，并且操作大大簡化。值得一提的是，作者發(fā)現(xiàn)使用石蠟球包裹的鉬催化劑時，反應(yīng)仍然能以很好的產(chǎn)率和選擇性得到recifeiolide。當(dāng)使用酯基氧的α位沒有甲基的底物時，反應(yīng)產(chǎn)率有所降低，但E型選擇性仍然很好，這比Ru-2作催化劑好很多（Scheme 3b）。
Scheme 3. 立體合成recifeiolide中的應(yīng)用。圖片來源：Nature
作者隨后考慮用該方法合成pacritinib分子。過去通過Ru催化的RCM反應(yīng)合成關(guān)鍵中間體21的E型選擇性一般，而且溶液要求很?。?.001 M）。采用本文發(fā)展的條件，產(chǎn)率只有17%，但E/Z選擇性高達(dá)93/7。加入一當(dāng)量B(C6F5)3作添加劑時，反應(yīng)產(chǎn)率可升到60%，E/Z選擇性高達(dá)95/5。難得的是，該反應(yīng)濃度可達(dá)0.2 M，所需溶劑是原先報道的1/20，這更有利于該反應(yīng)在實(shí)際中應(yīng)用。從底物24出發(fā)時，即使加入添加劑B(C6F5)3，Mo催化的結(jié)果只能獲得34%的收率，但E/Z選擇性仍然高達(dá)93/7。作者考慮芳環(huán)側(cè)鏈的兩個O原子對鉬有配位作用，從而降低了催化劑的活性，而配位作用可能是來源于芳環(huán)上NH的電子云密度離域。于是，作者考慮將底物中的NH用Boc保護(hù)參與反應(yīng)，而后脫除。事實(shí)證明，該設(shè)想是正確的，產(chǎn)率從34%提升至73%，而且無需添加劑B(C6F5)3，同時E/Z選擇性基本不變。
Scheme 4. 立體合成pacritinib中的應(yīng)用。圖片來源：Nature
—— 總結(jié) ——
在該工作，Hoveyda等人基于對烯烴結(jié)構(gòu)的思考與探索，發(fā)現(xiàn)了取代基團(tuán)Bpin對E型選擇性大環(huán)RCM反應(yīng)的影響，發(fā)展了鉬催化的E型選擇性大環(huán)RCM反應(yīng)。該反應(yīng)操作簡單，條件溫和，室溫即可進(jìn)行，產(chǎn)率高，區(qū)域選擇性和立體選擇性好。此外，作者還將該催化體系與過去報道使用的Ru催化劑進(jìn)行了比較，顯示了該體系的優(yōu)越性。更加值得一提的是，作者還將該方法成功于藥物分子recifeiolide（抗生素）和pacritinib（酶抑制劑）的合成中，這進(jìn)一步證明了該方法的實(shí)用性。
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