偉大的哲人亞里斯多德曾經(jīng)說過：“Nature creates nothing without a purpose.”如果小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)存在進(jìn)化的痕跡，那么天然產(chǎn)物無疑是闡釋化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)化圖譜的最好資源。馬普所的Herbert Waldmann教授就把進(jìn)化這一理念運(yùn)用到小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)當(dāng)中，試圖闡明天然小分子結(jié)構(gòu)從簡單到復(fù)雜的進(jìn)化圖譜。
要繪制化學(xué)結(jié)構(gòu)由簡單到復(fù)雜進(jìn)化的路徑，就要對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度進(jìn)行分級(jí)。這是一個(gè)技術(shù)難題，按照不同的標(biāo)準(zhǔn)去對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度進(jìn)行分級(jí)會(huì)帶來完全不同的進(jìn)化圖譜。那么按照什么樣的標(biāo)準(zhǔn)來判定一個(gè)化學(xué)結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度呢？Herbert Waldmann教授按照分子中所含環(huán)的個(gè)數(shù)對(duì)化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度進(jìn)行分級(jí)。其可能考慮了合成難易程度的影響，但這無疑仍是一個(gè)武斷的決定，但目前確實(shí)無更好的結(jié)構(gòu)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。
不考慮側(cè)鏈，按照環(huán)的多少對(duì)小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度進(jìn)行分級(jí)，將The CRC Dictionary of Natural Products中所列的19萬個(gè)天然產(chǎn)物按照由簡單到復(fù)雜的順序繪制進(jìn)化圖譜，部分圖譜如下圖所示。雖然自然選擇的標(biāo)準(zhǔn)可能不是按照環(huán)的多少來決定的，但這至少給了我們一個(gè)小分子天然產(chǎn)物由簡單到復(fù)雜的概貌(PNAS, 2005, 29:17272-17277)。
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圖1. A Structural Classification Of Natural Products (SCONP). 圖片來源于PNAS, 2005, 29:17272-17277.
在小分子天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)進(jìn)化圖譜中，我們?nèi)绻J(rèn)為天然產(chǎn)物小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)從簡單到復(fù)雜，是自然選擇的結(jié)果，換句話說，是生物活性相關(guān)選擇的結(jié)果。那么按照小分子化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)化的途徑，按圖索驥，我們可以發(fā)現(xiàn)進(jìn)化途徑中那些暫時(shí)未被開發(fā)的“新物種”(新分子結(jié)構(gòu))。這一思路被Herbert Waldmann命名為Biology-Oriented Synthesis (BIOS)，中文也許該翻譯為生物導(dǎo)向性合成或者進(jìn)化導(dǎo)向性合成。
Herbert Waldmann教授按照這一思路，在藥物分子設(shè)計(jì)上進(jìn)行了大量應(yīng)用。將小分子結(jié)構(gòu)按照進(jìn)化分級(jí)的方式擴(kuò)展到非天然產(chǎn)物，包括所有被驗(yàn)證具有一定生物活性的所有小分子結(jié)構(gòu)，可以進(jìn)行具有特定生物活性小分子庫的設(shè)計(jì)，然后高效的定向篩選出符合要求的小分子結(jié)構(gòu)。具體的例子和應(yīng)用感興趣的讀者可精讀相關(guān)文獻(xiàn)(Nat. Chem. Biol. 2009, 5, 585-592；Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1103-1114.；Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 10800-10826.)。
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圖 2. Biology-Oriented Synthesis (BIOS). 圖片來源于Acc. Chem. Res. 2010, 43, 1103-1114.
再回到進(jìn)化的話題，不管是物種進(jìn)化還是小分子結(jié)構(gòu)進(jìn)化，這都是一個(gè)涉及生命起源的話題，這也是一個(gè)有太多未知的話題。小分子結(jié)構(gòu)進(jìn)化理論的提出不僅在藥物設(shè)計(jì)上有一定實(shí)際指導(dǎo)意義，雖然本篇文章介紹的方法是采用簡單的按照環(huán)的個(gè)數(shù)對(duì)小分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)化分級(jí)，但筆者認(rèn)為這一思路本身可以引出一系列與生命起源和發(fā)展相關(guān)的有趣問題。例如如果有小分子結(jié)構(gòu)進(jìn)化事實(shí)存在，那么生命基本物質(zhì)——氨基酸、核酸等處于結(jié)構(gòu)進(jìn)化的哪個(gè)階段？對(duì)于二十種天然氨基酸，它們之間有沒有進(jìn)化先后關(guān)系？筆者前段時(shí)間向大家介紹了藥物分子骨架和碎片結(jié)構(gòu)的高度保守性(具有成藥性的小分子結(jié)構(gòu)到底有多相似？)，那么這些高度保守的藥物分子骨架或片段有沒有進(jìn)化分級(jí)的關(guān)系，或者說其出現(xiàn)的頻次高低就暗示著其所處的進(jìn)化階段？另外，物種進(jìn)化的一個(gè)條件是隨機(jī)突變，那么化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)化的歷程里會(huì)有隨機(jī)性存在嗎？或者說二十種氨基酸就決定了生命形式和結(jié)構(gòu)的收斂性，而使我們的biological space相對(duì)狹隘？那么在分子結(jié)構(gòu)進(jìn)化起始階段是否會(huì)有完全不同的進(jìn)化路徑，從而存在完全不同的生命形式？這一切目前仍尚未可知。
參考文獻(xiàn)：
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2. Wetzel S, Bon R S, Kumar K, et al. Biology-Oriented Synthesis. Angewandte Chemie International Edition, 2011, 50(46):10800-26.
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