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未來5年，領(lǐng)跑凝血因子抑制劑市場的小分子藥物還會是它嗎？
2017-02-12 強森 藥渡
從20世紀(jì)80年代至今，人們對于抗凝藥物的研發(fā)從未停歇。一個理想的抗凝藥物應(yīng)具有給藥方便、快速起效、治療窗寬、安全性高、無需進(jìn)行藥效學(xué)監(jiān)測、無或較低的潛在藥物相互作用發(fā)生率、特殊人群無需劑量調(diào)整等特點。正是基于人們渴望得到如此“高要求”的抗凝藥物，故而在已有的還不錯的抗凝藥物如華法林、肝素等基礎(chǔ)上，科研人員仍在苦苦的尋找著那更為安全高效的抗凝藥物。拜耳公司的利伐沙班(Rivaroxaban)自上市至今，憑借其對FXa的高效抑制以及存在上述多個藥效特點，一經(jīng)推出便取得了非常好的市場口碑，可謂領(lǐng)跑凝血因子抑制劑市場。2015年，利伐沙班的銷售額已超過43億美元，位列小分子藥物排名第四位(前三為來那度胺、瑞舒伐他汀和索非布韋)，如未來5年該領(lǐng)域沒有超級重磅藥物的誕生，相信目前已有藥物將很難撼動利伐沙班的市場地位，利伐沙班將很有可能繼續(xù)領(lǐng)跑凝血因子抑制劑市場！
最初，拜耳公司是通過高通量篩選的方法發(fā)現(xiàn)苗頭化合物，其對FXa的IC50值為120nM，由苗頭化合物過渡到先導(dǎo)化合物主要通過以下三方面：二氫異吲哚酮替換四氫苯二甲酰亞胺片段、降低脒基的堿性和離解性變換成弱堿性或中性基團(tuán)以利于過膜吸收、變換氯代噻吩甲酰胺片段，結(jié)果得到IC50為8nM的化合物，但生物利用度較低。通過繼續(xù)的高通量篩選，又發(fā)現(xiàn)了IC50為20μM、90nM的化合物，并將IC50為90nM的化合物的S構(gòu)型定為先導(dǎo)化合物。再之后，通過對硫代嗎啉的變換、苯環(huán)取代基的變換、噻吩環(huán)的變換(調(diào)整藥代動力學(xué))，將活性及藥代性質(zhì)綜合效應(yīng)最佳者作為候選藥物。最后，再通過體外測試，生物利用度、血漿半衰期和清除率的綜合考慮，將利伐沙班確定為臨床開發(fā)藥物，其結(jié)構(gòu)為5-氯-N-({(5S) -2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-嗎啉基)苯基]-1,3-惡唑烷-5-基}甲基-2-噻吩甲酰胺。
圖一：開發(fā)過程中具有代表意義的化合物結(jié)構(gòu)
FXa位于內(nèi)外源性凝血途徑的交匯處，處于凝血途徑中的重要位置。最初，F(xiàn)Xa于1957年被發(fā)現(xiàn)，其分子量(MW)為59000，F(xiàn)X活化為FXa時，其重鏈N端Arg52和Ile53之間的肽鏈被切斷，掉下一個52氨基酸肽。FXa由兩條鏈組成，一條重鏈(B鏈，241個氨基酸殘基)和一條輕鏈(A鏈，139個氨基酸殘基)，兩條鏈之間由二硫鍵連接。FXa和凝血酶相似，主要分為4個亞基，即S1、S2、S3和S4。S1是FXa的特異性結(jié)合口袋，S4是FXa的芳香性口袋，S1和S4是與抑制劑結(jié)合的主要位置。S2是一個識別因子，位于S4后方，在S1、S2和S4的共同作用下，決定了底物的特異性。Rivaroxaban對FXa的選擇性是對其他同類物質(zhì)選擇性的10000倍以上，基于兩個氫鍵的作用使得惡唑烷酮母核成為導(dǎo)致嗎啉酮環(huán)跟S4口袋結(jié)合和氯噻吩部跟S1口袋結(jié)合的中心，而與S1口袋的作用主要包括氯原子與Tyr228的相互作用，這種氯-Tyr228的相互作用使得Rivaroxaban有高的效能和口服生物利用度，且5-氯噻吩甲酰胺部分具有嚴(yán)格的構(gòu)效關(guān)系。
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圖二：凝血瀑布及利伐沙班X-射線衍射示意圖
Rivaroxaban與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和凝血功能監(jiān)測，可在任何年齡、性別、體重的患者中固定劑量的使用。Rivaroxaban可以用作預(yù)防和治療多種血栓栓塞類疾病，特別是心肌梗塞、心絞痛(包括不穩(wěn)定心絞痛)、血管形成術(shù)或者主動脈冠狀動脈分流術(shù)后的再閉塞和再狹窄、中風(fēng)、暫時性缺血發(fā)作，周圍動脈閉塞疾病、肺栓塞或者深部靜脈形成血栓等疾病。
Rivaroxaban二期臨床研究顯示其對冠狀動脈綜合征有顯著療效。具有里程碑意義的RECORD3研究共納入2531名將接受TKR患者，口服Rivaroxaban 10mg，每日1次或皮下注射依諾肝素40mg，每日1次，均連用10～14d。在主要療效終點(深靜脈血栓形成DVT、非致死性肺栓塞PE以及全因死亡率)上，Rivaroxaban組和依諾肝素組分別達(dá)到9.6%和18.9% (相對危險度降低49%；P<0.001)，在治療靜脈血栓栓塞上Rivaroxaban顯著優(yōu)于依諾肝素組，危險率降低了62%。而大出血發(fā)生率在Rivaroxaban組(0.6%)和依諾肝素組(0.5%)相近，其他不良事件的發(fā)生率也相近。治療期間Rivaroxaban組無死亡或PE發(fā)生，依諾肝素組有2例死亡和4例PE。
拜耳公司公布的三期臨床試驗結(jié)果顯示，在髖關(guān)節(jié)矯正手術(shù)的人群中相對于依諾肝素，Rivaroxaban每天一次口服給藥，可以達(dá)到更好的預(yù)防靜脈栓塞性疾病的效果。利伐沙班與依諾肝素，在一項隨機雙盲試驗中共有4541名患者接受：手術(shù)后每天口服一次Rivaroxaban或從手術(shù)前一天晚上開始每天皮下注射40mg依諾肝素和安慰劑片劑或注射劑。主要療效終點：深部靜脈血栓癥(有具體癥狀的或者患者無癥狀而是通過兩側(cè)靜脈照相術(shù)檢測到的)，非致命肺動脈栓塞，或靜脈血栓栓塞引起的死亡；主要安全終點是大出血。結(jié)果共有3153名患者參加了療效分析(1388名患者被除外)，4433名患者參與了安全分析(108名患者除外)。在Rivaroxaban組的1595名患者中有18名患者出現(xiàn)了主要療效終點，占1.1%。在依諾肝素組的1558名患者中有58人出現(xiàn)了主要療效終點，占3.7%。(絕對危險降低2.6%，置信區(qū)間是1.5～3.7；P<0.001)。Rivaroxaban的1686名患者中有4人出現(xiàn)了主靜脈血栓栓塞(0.2%)依諾肝素組的1678名患者中有33人出現(xiàn)了主靜脈血栓栓塞(2.0%)(絕對危險率降低1.7%；95% 置信區(qū)間1.0～2.5；P<0.001)。Rivaroxaban測試組2209例中有6人出現(xiàn)了大出血(0.3%)依諾肝素組的2224名患者中有2名患者出現(xiàn)了大出血(0.1%；P=0.18)。
以上數(shù)據(jù)表明，對正在接受選擇性髖關(guān)節(jié)總體造型術(shù)的患者來說，每天一次，每次10mg量Rivaroxaban的長期性治療血栓的預(yù)防治療效果，明顯優(yōu)于每天一次，每次40mg皮下注射依諾肝素的治療效果。在用藥的安全性方面兩者具有相似的藥物安全性質(zhì)。Buller引入543名深部靜脈血栓栓塞患者，進(jìn)行隨機、雙盲實驗對Rivaroxaban在治療嚴(yán)重深部靜脈血栓栓塞時使用劑量進(jìn)行了研究，每天給予口服20mg，30mg，40mg連續(xù)2周，結(jié)果不同劑量時Rivaroxaban顯示的有效性和安全性基本一致。
利伐沙班治療近端深靜脈血栓(DVT)，研究發(fā)現(xiàn)，口服直接Xa因子抑制劑Rivaroxaban治療近端深靜脈血栓(DVT)安全有效。研究所進(jìn)行的隨機平行試驗二期入選了636例患者治療12周，分為5組：口服Rivaroxaban 10、20、30mg BID或40 mg(每天)；依諾肝素1mg/kg BID聯(lián)合維生素K拮抗劑(VKA)。主要療效終點為第21天時通過量化加壓超聲評價血栓負(fù)荷的改善情況(血栓評分≥4分)，未出現(xiàn)有癥狀的VTE及與VTE相關(guān)的死亡。主要安全終點為在12周的治療中出現(xiàn)大出血。結(jié)果顯示，應(yīng)用Rivaroxaban 10、20、30mg BID或40 mg(每天)的有效性分別為53.0%、59.2%、56.9%和43.8%，大出血的發(fā)生率分別為1.7%、1.7%、3.3%和1.7%；應(yīng)用依諾肝素聯(lián)合維生素K拮抗劑的有效性為45.9%，未出現(xiàn)大出血事件。RivaroxabanBID和主要療效終點之間未發(fā)現(xiàn)明顯的量效關(guān)系趨勢(P=0.67)。
①起效迅速，口服次數(shù)少，劑量固定，無需調(diào)整，容易操作。
②不受年齡、性別、體重、食物及非適應(yīng)癥等因素的影響，相對副作用小。
③體內(nèi)生物利用度高，性能穩(wěn)定且與其他常用藥物如阿司匹林、地高辛、非甾體類抗炎藥等的相互作用小。
④對于房顫、腦卒中、冠脈綜合癥以及深靜脈血栓等常見血栓性疾病的治療，在臨床觀察研究表明，利伐沙班表現(xiàn)出穩(wěn)定可靠的抗凝血和抗血栓療效，可降低血管再栓塞的風(fēng)險。
主要國家、地區(qū)適應(yīng)癥批準(zhǔn)情況
2008年9月15日，加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)利伐沙班用于選擇性全髖或全膝置換手術(shù)患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防；
2008年9月30日，歐洲EMA批準(zhǔn)利伐沙班用于選擇性全髖或全膝置換手術(shù)患者靜脈血栓栓塞的預(yù)防；
2009年6月，我國批準(zhǔn)利伐沙班用于成人髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)VTE的預(yù)防治療；
2011年7月，美國批準(zhǔn)利伐沙班用于全髖或全膝置換手術(shù)患者DVT和PE的預(yù)防；
2011年12月，歐盟EMA批準(zhǔn)利伐沙班用于急性DVT和PE的長期二級預(yù)防；
2012年11月，美國批準(zhǔn)利伐沙班用于DVT或PE的治療以及減少復(fù)發(fā)性DVT和PE的風(fēng)險；
2012年11月，歐盟批準(zhǔn)利伐沙班用于PE的治療和復(fù)發(fā)性DVT、PE的預(yù)防的擴大使用；
2015年5月，我國批準(zhǔn)利伐沙班用于有一種或多種風(fēng)險因素的非瓣膜房顫成年患者中風(fēng)及全身性栓塞預(yù)防；
2015年9月，日本批準(zhǔn)利伐沙班用于肺部血栓栓塞和DVT的二級預(yù)防。
利伐沙班自2008年上市以來至今，銷售額整體呈遞增態(tài)勢，上市三年銷售額即破億，且之后一路飆升，2015年的銷售額達(dá)到了43.68億美元，目前，根據(jù)湯森路透數(shù)據(jù)對于該藥物的銷售預(yù)測，其峰值為83億美元。
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利伐沙班年銷售額
(數(shù)據(jù)來源于湯森路透，2009~2015為報道，2016年之后為預(yù)測)
對于發(fā)明專利申請數(shù)據(jù)按照公開日統(tǒng)計，利伐沙班首次出現(xiàn)是在2003年，隨后專利申請量開始逐年增長，2008年出現(xiàn)顯著增長的趨勢，其原因可能為利伐沙班于2008年9月，在加拿大和歐盟獲準(zhǔn)上市，同年完成在美國的上市報批。由于利伐沙班具有很好的市場前景，國內(nèi)外各大制藥公司和科研機構(gòu)紛紛加入該藥物的制備方法的研究中來，其中當(dāng)然還是以原研公司拜耳的申請最多(如工藝路線，拜耳就有十多項專利)，其次，還有國內(nèi)外一些仿制或是在原研公司的基礎(chǔ)上進(jìn)行的工藝改進(jìn)，或是采用全新的反應(yīng)方法制備得到利伐沙班。而就國內(nèi)利伐沙班的專利申請量而言，國內(nèi)首次申請其相關(guān)專利是在2011年，隨后專利申請量也呈現(xiàn)逐年增長的趨勢，僅2014年利伐沙班的相關(guān)專利申請就達(dá)到了27件，占據(jù)同年全球相關(guān)專利申請量的47%。這表明國內(nèi)的各大企業(yè)和研究機構(gòu)也已經(jīng)嗅到了商機，研究的熱度甚至比國外還高。
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