圖3. Onartuzumab
Onartuzumab (MetMAb)
由基因泰克(Roche子公司)研發(fā)，于2011年由Roche授權(quán)于日本中外制藥株式會(huì)社用于NSCLC的研發(fā)。Onartuzumab是一種靶向于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體cMET的單價(jià)抗體(獨(dú)臂抗體)，曾開展過(guò)治療胃癌和轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)、治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的Ⅱ期臨床研究，以及治療肝癌的Ⅰ期臨床研究。2013年，Onartuzumab被美國(guó)FDA認(rèn)證為治療肝癌的孤兒藥。該抗體可封閉HGF α鏈同cMET的高親和力結(jié)合，而不作用于β鏈。由于在各項(xiàng)臨床研究中療效不佳，該藥的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目已被終止。
圖4. Emibetuzumab
Emibetuzumab (LY2875358)
禮來(lái)(Lily)公司開發(fā)的一種靶向于肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體，目前處于臨床Ⅱ期研究階段，用于治療非小細(xì)胞肺癌和胃癌。Emibetuzumab是一種二價(jià)人源化cMET IgG4單克隆抗體，可以阻斷HGF同cMET的結(jié)合，并促進(jìn)后者的內(nèi)吞及降解，這一點(diǎn)與Onartuzumab不同。在小鼠移植瘤模型中，Emibetuzumab對(duì)HGF依賴性及非依賴性的腫瘤生長(zhǎng)均表現(xiàn)出抑制活力。目前有兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，分別是針對(duì)攜帶有EGFR突變的NSCLC患者(NCT01897480)及同VEGFR2單克隆抗體Ramucirumab聯(lián)合使用策略(NCT02082210)。
LY3164530
通過(guò)融合EGFR抗體單鏈可變片段(人源化Cetuximab序列)至Emibetuzumab重鏈的N末端而成的雙特異性抗體類藥物。LY3164530可結(jié)合cMET及EGFR并促進(jìn)其內(nèi)吞，而不具有激活活性。在NSCLC移植瘤模型中，該藥物相比于Emibetuzumab與Cetuximab聯(lián)合用藥方案表現(xiàn)出更好的抗腫瘤療效。目前一項(xiàng)編碼為NCT02221882的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。
JNJ-61186372
靶向EGFR/cMET的雙特異性抗體，為IgG1的異二聚體，兩區(qū)段分別靶向于EGFR及cMET。結(jié)合cMET的IgG1分子在CH3結(jié)構(gòu)域存在K490R突變，而結(jié)合EGFR的IgG1分子在CH3結(jié)構(gòu)域存在F405L突變。JNJ-61186372通過(guò)下調(diào)EGFR及cMET量，以及提高抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制活性。目前該藥物針對(duì)攜帶有EGFR突變的NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02609776)正在進(jìn)行患者招募過(guò)程中。
SAIT301
人源化單克隆抗體，可促進(jìn)cMET的降解。SAIT301可通過(guò)下調(diào)EGR-1的表達(dá)量而抑制鼻咽癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。目前編號(hào)為NCT02296879的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在招募cMET陽(yáng)性的實(shí)體瘤患者。
ABT-700 (h224G11)
早期名為h224G11，是一種人源化的二價(jià)單克隆抗體，可抑制cMET的二聚化及HGF誘導(dǎo)的激活效應(yīng)。目前編號(hào)為NCT01472016的Ⅰ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，用以研究ABT-700單獨(dú)用藥或者同多西他賽、5-氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康和西妥昔單抗(FOLFIRI /西妥昔單抗)或厄洛替尼等聯(lián)合用藥對(duì)攜帶有MET基因擴(kuò)增或cMET過(guò)表達(dá)的晚期實(shí)體瘤患者的療效。
ARGX-111
一種無(wú)巖藻糖基的IgG1抗體，具有更強(qiáng)的組織穿透能力及更高的抗體依賴性細(xì)胞毒性。ARGX-111可抑制配體依賴性cMET的活化，且在cMET過(guò)表達(dá)的人類腫瘤細(xì)胞系，以及來(lái)源于患者的慢性淋巴細(xì)胞白血病與急性髓性白血病細(xì)胞中均表現(xiàn)出細(xì)胞毒性。在原位移植小鼠模型中，ARGX-111可降低循環(huán)腫瘤細(xì)胞數(shù)量，并抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。目前該藥正開展針對(duì)過(guò)表達(dá)cMET的晚期腫瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)(NCT02055066)。
DN30
是一類單價(jià)嵌合Fab，可誘導(dǎo)cMET的蛋白性切割，從而導(dǎo)致受體的胞內(nèi)部分迅速進(jìn)入蛋白酶體降解過(guò)程。體外實(shí)驗(yàn)表明，DN30 Fab可抑制HGF依賴性及非依賴性的腫瘤細(xì)胞增殖，并在人胃癌、肺癌與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床前模型中延緩腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。受限于較小的分子量，DN30 Fab往往很快通過(guò)腎臟途徑被清除。目前研究人員正采用PEG修飾及基因輸送的方式試圖克服這一缺陷。
靶向HGF的抗體類藥物
圖5. Rilotumumab
Rilotumumab (AMG-102)
最初由安進(jìn)(Amgen)開發(fā)，之后安斯泰來(lái)(Astellas)獲得了該藥的共同研發(fā)授權(quán)。Rilotumumab是一種全人源IgG2k型的單克隆抗體，靶向于干細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，是第一種進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的HGF抑制劑類藥物。該藥物曾進(jìn)行過(guò)治療胃癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，治療結(jié)直腸癌、膠質(zhì)瘤、前列腺癌、腎癌和小細(xì)胞肺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，以及治療其他類型實(shí)體瘤的Ⅰ期臨床研究。受限于療效及安全性因素，目前針對(duì)該藥物的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目均已終止。
圖6. Ficlatuzumab
Ficlatuzumab (AV-299)
一類人源化的HGF抗體。在應(yīng)用Ficlatuzumab進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究中，實(shí)體瘤患者表現(xiàn)出良好的耐受性。最常觀察到的毒副反應(yīng)為外周水腫、疲勞和惡心。針對(duì)該藥開展的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳熬幱诮K止?fàn)顟B(tài)。
HuL2G7 (TAK-701)
Galaxy Biotech原研，是一種人源化抗體藥物，可以克服EGFR突變的人類NSCLC細(xì)胞系中的Gefitinib藥物抗性。晚期實(shí)體瘤患者中開展的Ⅰ期臨床試驗(yàn)表明，HuL2G7沒(méi)有特定的劑量限制性毒性，但副作用包括咳嗽、腹痛、便秘和疲勞等。目前尚無(wú)進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)信息。
YYB-101
Yooyoung原研，人源化兔抗HGF抗體。YYB-101結(jié)合于HGF的α鏈，也是與cMET高親和力結(jié)合位點(diǎn)。體外實(shí)驗(yàn)中該藥物可以抑制cMET的活化，并在一些小鼠抑制模型中表現(xiàn)出抑制腫瘤生長(zhǎng)活性。目前該藥物針對(duì)晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床研究(NCT02499224)正在進(jìn)行中。
MP0250
由Molecular Partners研發(fā)，目前處于臨床二期階段，用于治療實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。MP0250是一種人工設(shè)計(jì)的錨蛋白重復(fù)序列蛋白，可以中和HGF及VEGF。MP0250可以結(jié)合于人血清白蛋白，因而血漿中半衰期可達(dá)12天。在多發(fā)性骨髓瘤的原位移植小鼠模型中，無(wú)論是單獨(dú)治療還是同Bortezomib聯(lián)用，MP0250均能抑制骨髓瘤細(xì)胞的遷移、侵襲及骨破壞作用?；谂R床前及Ⅰ期臨床研究結(jié)果，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目正在規(guī)劃中，用以在標(biāo)準(zhǔn)治療方案失敗的多發(fā)性骨髓瘤患者中評(píng)估MP0250同Bortezomib及Dexamethasone聯(lián)用的治療效果。
NK4
合成多肽，含有HGF分子的N端結(jié)構(gòu)域以及四個(gè)Kringle結(jié)構(gòu)域，但是缺失分子C末端的16個(gè)氨基酸殘基。該類似物可以結(jié)合于cMET分子而不激活信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而在不同腫瘤動(dòng)物模型中發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移及新生血管生成的效應(yīng)。在臨床前研究中，腺病毒表達(dá)NK4基因在多種類型的腫瘤，包括間皮瘤和胰腺癌中顯示了良好的抗腫瘤作用。采用NK4表達(dá)的腺病毒載體對(duì)間皮瘤患者進(jìn)行治療的Ⅰ期臨床研究正在進(jìn)行中。
HGF突變體
通過(guò)在HGF前體切割位點(diǎn)引入點(diǎn)突變(Arg494Gln)，可以產(chǎn)生不可切割性的HGF前體分子。后者在體外實(shí)驗(yàn)體系中可以抑制HGF介導(dǎo)的cMET激活；而在小鼠體內(nèi)局部或系統(tǒng)性表達(dá)該分子也可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并阻止其轉(zhuǎn)移過(guò)程。在HGF分子的口袋區(qū)域引入突變(D672N, V495G, V495A, G498I及G498V)也可抑制cMET的激活，該位于N段區(qū)域的活性口袋位于HGF β鏈上，可穩(wěn)定同cMET的相互作用。體外試驗(yàn)表明，突變的HGF蛋白可以抑制cMET的磷酸化及腫瘤細(xì)胞的遷移。
小結(jié)
HGF-cMET信號(hào)通路是一類很有希望的腫瘤治療靶點(diǎn)，許多靶向于HGF或cMET的抗體及基因工程類蛋白藥物已在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的安全性。然而迄今為止，尚未有任何一種候選藥物表現(xiàn)出顯著的臨床療效。因此，在未來(lái)所要開展的臨床試驗(yàn)中，選取更好的患者篩選的生物標(biāo)志物，以及不同的臨床適應(yīng)癥將至關(guān)重要。
參考文獻(xiàn)：
1. Drug development of MET inhibitors: targeting oncogene addiction and expedience. Nature Reviews Drug Discovery 7, 504-516 (2008) |doi:10.1038/nrd2530
2. MET: a promising anticancer therapeutic target. Nature Reviews Clinical Oncology 9, 314-326 (2012) | doi:10.1038/nrclinonc.2012.71
3. Progress of antibody-based inhibitors of the HGF–cMET axis in cancer therapy. Experimental & Molecular Medicine (2017) 49, e307;doi:10.1038/emm.2017.17
4. Targeting the oncogenic Met receptor by antibodies and gene therapy. Oncogene (2014), 1–7
5. 抗體類藥物示意圖來(lái)源于藥渡網(wǎng)
